Топ-100
Back

ⓘ Virus de l'hepatitis C



Virus de lhepatitis C
                                     

ⓘ Virus de lhepatitis C

El virus de lhepatitis C és un virus dARN de la família Flaviviridae petit, embolcallat, de sentit positiu i de cadena simple. El virus de lhepatitis C és lagent causal dalguns càncers com càncer de fetge i limfomes en éssers humans.

                                     

1. Taxonomia

El virus de lhepatitis C pertany al gènere Hepacivirus, dins de la família membre del família Flaviviridae. Fins fa poc es considerava lúnic membre daquest gènere. Tanmateix sha descobert un membre daquest gènere que infecta els gossos - lhepacivirus caní. Hi ha també com a mínim un virus en aquest gènere que infecta cavalls. Shan descrit altres virus del gènere ha estat descrit en ratpenats i rosegadors.

                                     

2. Estructura

La partícula vírica de lhepatitis C consisteix dun nucli de material genètic ARN, envoltat per una càpsula icosaèdrica de proteïna, envoltada per una bicapa lipídica dorigen cel lular. Dues menes de glicoproteïnes víriques dembolcall, E1 i E2, estan embegudes en aquesta membrana lipídica.

                                     

3. Genoma

El virus de lhepatitis C té un genoma dARN de cadena simple i sentit positiu. El genoma consisteix dun marc obert de lectura amb una longitud de 9.600 bases de nucleòtid. Aquest marc obert de lectura és traduït per tal de produir un únic producte proteic, que més tard és processat per a produir les proteïnes actives més petites.

Als extrems 5 i 3 de lARN hi ha els UTR, que no són traduïts a proteïnes però que tenen rellevància durant la traducció i replicació de lARN víric. Lextrem 5 UTR té un lloc intern dentrada al ribosoma IRES - lloc dentrada de ribosoma intern que comença la traducció duna proteïna molt llarga amb uns tres milers daminoàcids de longitud. El domini nuclear del virus de lhepatitis C VHC IRES conté una unió de quatre trams dhèlixs que és integrat dins dun pseudonús predit. La conformació daquest domini nuclear constreny lorientació del marc obert de lectura per col locar en la subunitat ribosòmica 40S. Lenorme pre-proteïna més tard tallat per proteases cel lulars i virals en les 10 proteïnes més petites que permeten la replicació dins de la cèl lula hoste, o formar les noves partícules virals.



                                     

4. Biologia molecular

Les proteïnes daquest virus són arranjades al llarg del genoma en lordre següent: N terminal-nucli-sobre E1–E2–p7-proteïna no estructural 2 NS2–NS3–NS4A–NS4B–NS5A–NS5B–C terminal. La generació de les proteïnes madures no estructurals NS2 a NS5B depèn de lactivitat de les proteases virals. La unió NS2/NS3 és trencada per una proteasa metall-dependent autocatalítica codificada entre el gen NS2 i el N-terminal de NS3. La resta de punts de trencament downstream daquest lloc és catalitzat per una serina proteasa també continguda dins de la regió N-terminal de NS3.

La proteïna del nucli té 191 aminoàcids i shi poden distingir tres dominis segons la seva hidrofobicitat: Domini 1 residus 1 a 117 conté principalment residus bàsics amb dues regions hidrofòbiques curtes; domini 2 residus 118 a 174 és menys bàsic i més hidrofòbic i el seu C-terminal és al final de p21; domini 3 residus 175 a 191 és altament hidrofòbic i actua com a seqüència de senyal per a E1 proteïna de lembolcall.

Ambdues proteïnes de lembolcall E1 i E2 són altament glucosades i importants per la subsegüent lentrada del virus la cèl lula. E1 serveix com a subunitat que media en la fusió i E2 actua com a proteïna dunió. E1 té 4–5 N-glicans i E2 té 11 llocs de N-glucosilació.

La proteïna p7 proteïna és dispensable per la replicació del genoma viral però juga una funció clau en la morfogènesi de virus. Aquesta és una proteïna transmembrana de 63 daminoàcid que es troba al reticle endoplasmàtic. Lescissió de p7 és mediada per les peptidases senyalitzadores del reticle endoplasmàtic. Dos dominis transmembrana de p7 estan units per un bucle citoplasmàtic orientat a linterior del lumen del reticle endoplasmàtic.

NS2 és una proteïna de 21–23 kiloDalton kDa proteïna transmembrana amb activitat proteasa.

NS3 és una proteïna de 67 kDa amb activitat serina proteasa N-terminal activitat i activitat ha NTPasa/helicasa C-terminal. Es localitza dins del reticle endoplasmàtic i forma un complex heterodimèric amb NS4A - una proteïna de membrana amb 54 aminoàcid que actua com a cofactor de la proteasa.

NS4B és una petita 27 kDa proteïna integral de membrana hidrofòbica amb 4 dominis transmembrana. És a linterior del reticle endoplasmàtic i juga una funció important en el reclutament daltres proteïnes virals. Indueix canvis morfològics al reticle endoplasmàtic formant una estructura anomenada" xarxa membranosa”.

NS5A és una fosfoproteïna hidròfila que juga funcions important en la replicació viral, modulació de les vies de senyalització cel lular i la resposta a linterferó. Hi ha constància que suneix al reticle endoplasmàtic ancorant-se a proteïnes VAP humanes.

La proteïna NS5B 65 kDa és la lARN polimerasa dependent dARN del virus. NS5B té la funció clau de replicar lARN viral usant la cadena positiva dARN com a motlle i catalitza la polimerització de ribonucleòsids trifosfats rNTP durant la replicació de lARN. Shan determinat diverses estructures cristal lines de la polimerasa NS5B en diverses formes cristal lines basades en la mateixa seqüència consens BK HCV-BK, genotip 1. Lestructura pot ser representada com una forma de mà dreta amb dits, palmell, i polze. El lloc actiu central, pròpia de NS5B, és contingut dins de lestructura del palmell de la proteïna. Recents estudis estructurals sobre la proteïna NS5B genotip 1b soca J4 HC-J4 indiquen la presència dun lloc actiu on seria possible el control del nucleòtids unint-shi i iniciant la síntesi ex novo dARN. la síntesi ex novo requereix encebadors per la iniciació de al replicació de lARN. La recerca actual intenta unir estructures a aquest lloc actiu per tal dalterar la seva funcionalitat impedir la replicació viral de lARN.

Sha descrit una onzena proteïna. Aquesta proteïna és codificada per un desplaçament de marc de +1 al gen de la càpsida. Aquest pèptid de caràcter antigènic té una funció desconeguda.

                                     

5. Replicació

La replicació del VHC implica diversos passos. El virus es replica principalment als hepatòcits del fetge, on sestima que diàriament cada cèl lula infectada genera una cinquantena de virions partícules virals amb un total calculat dun bilió de virions generats. El virus pot també replicar-se en cèl lules mononuclears en la sang perifèrica, potencialment responsables dels nivells alts de trastorns immunològics ocorreguts en poblacions de pacients infectats crònicament pel VHC. El VHC té una àmplia varietat de genotips i muta ràpidament degut a lelevat índex derror en lARN polimerasa dependent dARN.La taxa de mutació produeix tantes variants del virus és considerat un quasiespècies més que una espècie de virus convencional. Lentrada dins de les cèl lules hostes succeeix per interaccions complexes entre virions i molècules de superfície de les cèl lules entre ells CD81, receptor de LDL, SR-BI, DC-SIGN, claudin-1 i occludin.

Un cop dins lhepatòcit el VHC pren el control de la maquinària intracel lular per a replicar-se. El genoma del VHC és traduït per a produir una única proteïna duns 3.011 aminoàcids. La poliproteïna és llavors processada proteolíticament per proteases virals i cel lulars produint tres proteïnes estructurals associades a virions i set de no estructurals NS. Alternativament pot ocórrer un desplaçament del marc la regió nuclear per a produir una proteïna de marc de lectura alternatiu Alternate Reading Frame Protein, ARFP. El VHC codifica dues proteases, lautoproteasa NS2 cisteïna i el NS3-4A serina proteasa. Les proteïnes NS llavors suneixen al genoma viral genoma formant un complex de replicació de lARN, el qual sassocia amb membranes citoplasmàtiques. La replicació de lARN ocorre per lacció de NS5B, lARN polimerasa viral dependent dARN-NS, que produeix un ARN de cadena negativa intermèdia. LARN de cadena negativa llavors serveix com a motlle per la producció de noves cadenes positives de genomes virals. Els genomes generats poden traduir-se, replicar-se o empaquetar-se dins de noves partícules virals. Les noves partícules virals són enviades la via secretora i són alliberades la superfície cel lulars.

El virus es replica a dins de les membranes lipídiques intracel lular. El reticle endoplasmàtic en particular es deforma en unes característiques estructures de membrana anomenades xarxes membranoses. Aquestes estructures poden induir-se només per lexpressió de la proteïna vírica NS4B. La proteïna nuclear sassocia amb gotetes de lípid lipid droplet i utilitza microtúbuls i dineines per traslladar-se prop del nucli. Lalliberament de lhepatòcit pot implicar la via secretora de lipoproteïnes de molt baixa densitat la lipoprotein.

                                     

6. Genotips

Basant-se en les diferències genètiques entre els aïllaments de VHC, les espècies del virus de lhepatitis C es classifiquen en sis genotips numerats de l1 al 6 amb diversos subtipus dins de cada genotip representat per lletres minúscules acompanyant al número del genotip. Els subtipus es subdivideixen en quasiespècies segons la seva diversitat genètica. Els genotips difereixen entre un 30–35% de les posicions dels nucleòtids sobre el genoma complet. La diferència en composició genòmica dels subtipus dun genotip és normalment dun 20–25%. Els subtipus 1a i 1b són els responsables del 60% de tots els casos dhepatitis C a nivell mundials.

                                     

7. Importància clínica

El genotip té importància clínica a lhora de determinar la resposta potencial la teràpia basada en interferó i la duració daquesta teràpia. Els genotips 1 i 4 són menys sensibles al tractament basat en interferó que és els altres genotips 2, 3, 5 i 6. La duració duna teràpia basada en linterferó estàndard per als genotips 1 i 4 és 48 setmanes, mentre que el tractament per als genotips 2 i 3 és completat en unes 24 setmanes. Les respostes sostingudes ocorren en un 70% dels casos infectats per genotips 1, ~90% en els genotips 2 i 3, ~65% en els genotip 4 i ~80% en els genotips 6. A més en les persones dascendència africana és molt menys probable eliminar la infecció quan sinfecta amb els genotips 1 o 4 i una proporció substancial daquesta manca de la resposta al tractament ha estat associada a un polimorfisme de nucleòtid sol SNP sobre el cromosoma 19 que és predictiu de lèxit del tractament. Els genotips 1 i 4 del VHC sha distribuït endèmicament en àrees solapades de lÀfrica Occidental i Central, infectant durant segles les poblacions humanes que tenen el polimorfisme genètic en qüestió. Això ha fet pensar als científics que la persistència prolongada dels genotips 1 i 4 del VHC en persones dorigen africà és una adaptació evolutiva durant segles a les respostes immunogenètiques daquestes poblacions.

La infecció amb un genotip no confereix immunitat contra daltres, i la co-infecció amb dues soques és possible. En la majoria daquests casos una de les soques elimina laltra de lhoste en poc temps. Aquesta descoberta obre la porta a reemplaçar soques no sensibles la medicació amb altres més sensibles als tractaments disponibles.



                                     

8. Epidemiologia

El virus de lhepatitis C és predominantment un virus de transmissió sanguínia, amb un risc molt baix de transmissió sexual o vertical. Degut la seva via de transmissió els grups claus en risc elevat de ser infectats es troben entre els usuaris de drogues injectades, persones receptores de transfusions sanguínies, destinataris dhemoderivats i de vegades pacients dhemodiàlisi. Un altre cas típic de transmissió del VHC és de tipus nosocomial, quan les pràctiques dhigiene i lesterilització són insuficients en la pràctica clínica. Sha proposat que algunes menes de pràctiques culturals o rituals com la via de transmissió històrica abans de laparició daquestes tecnologies mèdiques, incloent la circumcisió, altres classes de mutilació genital, lescarificació ritual, tatuatges i lacupuntura. També sha argumentat que degut als extremadament prolongats períodes de persistència de la infecció per VHC en els éssers humans, les picades dartròpodes podrien ser suficients per a mantenir la infecció endèmica al tròpic, on les persones reben un gran nombre de picades dinsectes.

                                     

9. Evolució

Ha estat difícil identificar lorigen daquest virus però els genotips 1 i 4 semblen compartir un origen comú. Una anàlisi bayesiana suggereix que els genotips importants van divergir fa uns tres o quatre segles del virus comú. Els genotips menors van divergir aproximadament fa 200 anys daquests dos genotips. De tots els genotips existents semblen haver derivat del genotip 1 subtipus 1b.

Un estudi de soques del genotip 6 suggereix una divergència més antiga: ~1.100 a 1.350 anys abans del present 95% regió creïble, de 600 a > 2.500 anys. Líndex calculat de mutació era 1.8 × 10 -4 95% regió creïble 0.9 × 10 -4 a 2.9 × 10 -4. Aquest genotip pot ser lavantpassat dels altres genotips.

Un estudi basat en aïllaments europeus, estatunidencs i japonesos suggereix que la data dorigen del genotip 1b fou ~1925. Les dates estimades dorigen dels tipus 2a i 3a era 1917 i 1943 respectivament. El moment de divergència dels tipus 1a i 1b sestimà en 200–300 anys.

Un estudi dels genotips 1a i 1b va calcular les dates dorigen entre 1914–1930 95% interval creïble: 1802–1957 per tipus 1a i 1911–1944 95% interval creïble: 1806–1965 pel tipus 1b. Ambdós tipus 1a i 1b va experimentar expansions massives en la seva mida de població efectiva entre 1940 i 1960. Lexpansió del subtipus 1b va precedir la del subtipus 1a com a mínim 16 anys 95% interval creïble: 15–17 anys. Ambdós tipus semblen haver-se estès del món desenvolupat cap al món en desenvolupament.

Les soques del genotip 2 dÀfrica poden ser dividides a quatre clades que es correlacionen amb el seu país dorigen: 1 Camerun i República Centreafricana 2 Benín, Ghana i Burkina Faso 3 Gàmbia, Guinea, Guinea Bissau i Senegal 4 Madagascar.Hi ha també forta evidència ara per la disseminació del genotip 2 del virus de lhepatitis C des de lÀfrica Occidental cap al Carib a través del comerç desclaus transatlàntic.

Es creu que el genotip 3 té el seu origen al sud-est asiàtic.

Aquestes dates daquests diversos països suggereix que aquest virus podria evolucionat al sud-est asiàtic i que sestengué a lÀfrica Occidental per comerciants de lEuropa Occidental. Més tard fou introduït al Japó un cop desaparegut laïllament autoimposat daquell país. Un cop introduït a un país la seva difusió ha estat influïda per diversos factors locals incloent transfusions de sang, programes de vaccinació, ús de fàrmacs intravenosos i règims de tractament. Donada la reducció en líndex dextensió un cop implementats sistemes de deteccció de lhepatitis C en productes sanguinis als anys 1990 sembla que la transfusió de sang en temps recents ha sigut una de les vies de transmissió principals daquest virus.

                                     

10. Recerca actual

Lestudi del VHC ha estat dificultat per lestret rang dhostes del VHC. Lús de replicons ha estat exitós però aquests només han estat recentment descobert. VHC, mentre amb la majoria de virus dARN, existeix com a viral quasiespècies, fent-lo molt difícil daïllar una sola soca o tipus de receptor per a lestudi.

La recerca actual senfoca en petites molècules inhibidores de la proteasa viral, ARN polimerasa i altres gens no estructurals. Dos agents - Boceprevir comercialitzat per Merck i Telaprevir per Vertex Pharmaceuticals Inc - ambdós inhibidors de la proteasa NS3 foren aprovats el 13 de maig del 2011 i el 23 de maig de 2011 respectivament.

Sha descrit una possible associació entre baixos nivells de vitamina D i una resposta pobra a tractament ha estat informada. Treballs In vitro han mostrat que la vitamina D pot reduir la replicació vírica. Tot i que aquest treball presenta un escenari prometedor encara sesperen els resultats dassaigs clínics. Tanmateix sha proposat que la suplement amb vitamina D és important a més del tractament estàndard, per a incrementar la resposta al tractament.

Naringenin ha mostrat ser eficient a lhora de bloquejar lassemblatge de les partícules virals a linterior de les cèl lules sense afectar els nivells intracel lulars de lARN o proteïnes del virus. Tot i que la recerca és relativament nova, naringenin pot oferir una nova via daproximació a teràpies contra el VHC.

Altres agents sota investigació inclouen inhibidors de lARN polimerasa ARN dependent com ara anàlegs de nucleòtid o nucleòsid i no nucleòsid, inhibidors de la proteïna no estructural 5a i altres compostos com inhibidors de la ciclofilina i la silibinin.

Lús del sofosbuvir contra la infecció per hepatitis C crònica va ser aprovada per la FDA el 6 de desembre del 2013. És el primer fàrmac que ha demostrat seguretat i eficàcia a lhora de tractar alguns tipus de virus de lhepatitis C sense la necessitat de la co-administració dinterferó. El 22 de novembre la FDA aprovà el simeprevir per a usar-se en combinació amb peginterferó alfa-2a i ribavirina. Simeprevir Ha estat aprovat al Japó per al tractament de lhepatitis C crònica, genotip 1.

També hi ha recerca experimental en teràpies no basades en productes farmacèutics sintètics. Oxymatrine, per exemple, és un extracte darrel trobat al continent asiàtic del que hi ha certa sospita de tenir activitat antiviral contra el VHC en cultius cel lulars i estudis en animals no humans. Alguns prometedors i petits estudis clínics en humans han mostrat pocs efectes no desitjats seriosos i resultats beneficiosos, però eren massa petits de generalitzar conclusions.

Free and no ads
no need to download or install

Pino - logical board game which is based on tactics and strategy. In general this is a remix of chess, checkers and corners. The game develops imagination, concentration, teaches how to solve tasks, plan their own actions and of course to think logically. It does not matter how much pieces you have, the main thing is how they are placement!

online intellectual game →